Las primeras décadas del siglo XXI están marcadas por la lucha por la Autonomía, impulsada desde el Comité pro Santa Cruz. El entonces presidente cívico, Rubén Costas (2004-2006), convoca al cabildo ‘Autonomía y Trabajo’, con una asistencia de 500.000 personas en la zona del Cristo.
Posteriormente, en 2006, se realiza el ‘Cabildo del Millón’ en el que se exigen autonomías departamentales y que la Prefectura cruceña pase a un régimen autonómico.
Dos años después, en 2008, se realiza el referéndum autonómico para aprobar o rechazar un estatuto de autonomía para cuatro departamentos bolivianos. Diez años después, en 2018, en un acto público -en la plaza 24 de Septiembre- el gobernador Costas (2006-2010; 2010-2021) firmó el decreto departamental que promulga y pone en vigencia el Estatuto Autonómico Departamental de Santa Cruz. El histórico documento fue elaborado y adecuado a la nueva Constitución Política del Estado en un proceso que duró casi 10 años, luego de ser aprobado por voto popular el 4 de mayo de 2008.