Santa Cruz de la Sierra fue fundada el 26 de febrero de 1561 por el capitán español Ñuflo de Chaves a orillas del arroyo Sutó, en la serranía de Chiquitos, tras una expedición conformada por 158 españoles y alrededor de 1.500 indígenas, procedente de Asunción, Paraguay.
La nueva población fue bautizada con el nombre de la ciudad natal del explorador en extremadura, España. Actualmente este lugar se rebautizó como Parque Nacional Histórico Santa Cruz La Vieja.
Tras la fundación, Ñuflo de Chaves marchó a Asunción y consiguió convencer a los pobladores de aquella ciudad para que emigraran a Santa Cruz de la Sierra. El gobernador, el obispo y una gran mayoría de los pobladores de Asunción emigraron a Santa Cruz de la Sierra; donde fueron bien recibidos.
Se asentaron en Santa Cruz de la Sierra, que fue sumando población y provocando un desarrollo vertiginoso que llegó a casi 40 manzanas urbanizadas, convirtiéndola en la más importante de la región platense. Un cronista de la época registró la vida de Santa Cruz de la Sierra en 1564.
Cuando Chaves preparaba una expedición para llegar a territorios de los Moxos en el mes de septiembre de 1568, fue asesinado a manos de un indígena, mientras descansaba después de celebrar una reunión de caciques.
Traslación
La ciudad tuvo dos traslados, el primero se realizó entre 1601 y 1605, desde las faldas de la serranía de Chiquitos hasta San Lorenzo Real de la Frontera, en las proximidades de Cotoca. En 1621 se resolvió el segundo traslado de Santa Cruz de la Sierra desde San Lorenzo Real de la Frontera hasta orillas del río Piraí, donde se ubica actualmente.
Pintura: José María Payno