La Capilla fue construida para ser utilizada por el orfanato denominado Asilo Los Huérfanos José Mercado Aguado. Lleva el mismo nombre de este filántropo cruceño, ya que fue edificada gracias a su generosidad. Su hijo, Nemesio Mercado, delegó la obra al padre Daniel Rivero, que fue más tarde obispo, apoyando en la concretización de esta edificación. El asilo es también denominado instituto y lo administran los padres de La Salle, desde 1949.
En 1894 se encargó el diseño de la escuela al ingeniero Domingo Ofreddi de la ciudad de Salta (Argentina). La ejecución del gran edificio, de cuatro patios, estuvo a cargo de Luis Descarpontriez, entre 1908 y 1918. La Capilla sirve de eje para toda la estructura ubicándose en la parte central del edificio y cuya consagración fue realizada en 1927.
El edificio es de diseño ecléctico y presenta una solución clasicista austera. Desde un principio funcionó la escuela para los huérfanos (en su fachada se lee Escuela de Artes y Oficios). Con la llegada de los hermanos de La Salle se hizo el colegio que, posteriormente, se trasladaría al segundo anillo y se quedaría con el nombre de Arzobispo Daniel Rivero (antes llamado Ovidio Barbero). El fin era atender a los huérfanos y estudiantes externos. Por la buena acústica, desde 2004, la capilla Los Huérfanos es una de las sedes del Festival Internacional de Música Renacentista y Barroca Americana Misiones de Chiquitos, que financia el Gobierno Autónomo Municipal de Santa Cruz de la Sierra y que organiza la Asociación Pro Arte y Cultura (APAC).
La Capilla normalmente no está abierta al público, pero se la habilita para eventos especiales. La misa es interna, solo para los niños huérfanos de la institución. Se celebran matrimonios, previa reserva.
Actualmente es una de las iglesias más importantes de Santa Cruz de la Sierra, por su valioso legado histórico y arquitectónico. Regularmente, la Dirección Municipal de Turismo organiza recorridos especiales para conocer todos los rincones de este centro religioso.
Casco Viejo. Calle Monseñor Salvatierra, entre René Moreno e Independencia